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AMPK comme senseur de la croissance cellulaire

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AMPK comme senseur de la croissance cellulaire Empty AMPK comme senseur de la croissance cellulaire

Message  Luc le Dim 27 Jan 2019 - 11:43

AMPK comme senseur de la croissance cellulaire

Interaction avec l’aspirine (salicine)

AMPK = Adenosine Monophosphate-activated Protein Kinase.

AMPK est un régulateur central de la croissance cellulaire et du métabolisme.

L'aspirine est un inhibiteur de la voie mTOR et un activateur de l'AMPK, ciblant les régulateurs de l'homéostasie et du métabolisme énergétiques intracellulaires. AMPK est un coordinateur et joue donc un rôle clé dans le maintien de l'équilibre entre les programmes anaboliques et cataboliques pour l'homéostasie cellulaire en réponse au stress métabolique.

Il s'avère que le salicylate active AMPK (1) est le commutateur métabolique principal qui augmente la biogenèse mitochondriale et la combustion des graisses.

Note : Acide acétyl salicylique,  aspirine et salicine
La salicine, substance issue de l’écorce de saule blanc (salix alba) se décompose en glucose et en acide salicylique, lors de la digestion. Salicine et salicyline, c’est la même molécule. C’est un glycoside que l’on trouve également dans la reine des prés ou l’ortie. C’est l’acide acétyl salicylique qui est la substance active. Mais tout le monde ne supportera pas l’acidité et l’agression possible de l’aspirine contre les muqueuses de l’estomac, même si elle est effervescente. Par contre, l’extrait d’écorce de Salix Alba (White Willow Bark), la salicine, passera nettement mieux.

Parenthèse: Bien qu’il soit intéressant de moduler la sensibilité du régulateur / senseur, nous ne maitrisons pas totalement la « mécanique ». Dans le cas d’une tumeur, par exemple, restreindre la croissance et la prolifération de la tumeur s’avère effectivement souhaitable mais un faible niveau de « fonction résiduelle » de l’AMPK devrait être toléré. Question de timing, aussi car AMPK peut être un ami ou un ennemi, en cas de cancer, selon le contexte. (2) Voilà probablement pourquoi les résultats des études sont partagés … (4)

Retour à l’AMPK, le senseur.
Si je paraphrase, trop d’une bonne chose pourrait être mauvais si elle est utilisée en excès ou à mauvais escient. Comment pouvons-nous expliquer cela?

La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est un capteur du statut énergétique cellulaire exprimé dans pratiquement toutes les cellules eucaryotes. Une fois activé par le stress énergétique, via un mécanisme qui détecte les augmentations des ratios AMP:ATP et ADP:ATP, AMPK agit pour restaurer l'homéostasie énergétique en activant les voies cataboliques générant de l'ATP, tout en désactivant les processus consommant de l'ATP, y compris les voies anaboliques nécessaires à la croissance et prolifération cellulaires.
Dans des conditions où les nutriments sont rares, l'AMPK agira comme un point de contrôle métabolique inhibant la croissance cellulaire. Une de ces voies les plus décrites récemment, par lequel l'AMPK régule la croissance cellulaire, consiste à réprimer / moduler la voie mTORC1.

L'activation de l'AMPK favorise le métabolisme oxydatif (comprenez la carburation dépendant du glucose), utilisé par la plupart des cellules (par opposition au mode expansion, soit la division cellulaire). De nombreux activateurs pharmacologiques de l'AMPK sont connus, y compris des médicaments à usage prolongé tels que le salicylate et la metformine, et il a été prouvé que l'utilisation régulière de l'un ou l'autre de ces derniers offrait une protection contre le développement du cancer. Les cellules tumorales semblent être soumises à une pression de sélection pour réguler à la baisse l'AMPK, limitant ainsi son influence restrictive sur la croissance et la prolifération cellulaires, et plusieurs mécanismes intéressants à cet égard sont en discussion (voir lien 2). Exprimé plus simplement, la cellule cancéreuse tente d’atténuer l’impact du senseur AMPK., qui agit un peu trop comme un agent de la circulation, pour contenter tout le monde, au lieu de favoriser le flux du carburant à son seul avantage. Paradoxalement, cependant, une perte complète de la fonction AMPK, qui semble être rare dans les cancers humains, peut nuire à la survie des cellules tumorales. AMPK peut donc être un ami ou un ennemi dans le cancer, selon le contexte. (2)

Conclusion
Bien que l'AMPK limite la croissance et la prolifération des cellules et qu'il semble exister une pression de sélection des cellules tumorales qui régulent négativement cette voie, un faible niveau résiduel de la fonction AMPK peut être nécessaire à leur survie. Nécessaire à la survie du cancer. Là est tout le paradoxe. Et donc, il est possible que, dans certains cas de figure, les inhibiteurs de l'AMPK puissent être utiles, en complément d'une chimiothérapie conventionnelle dans le traitement du cancer.

Ce n’est donc ni tout blanc, ni tout noir.

Notez enfin que cet article n’a pas vocation de se substituer à un suivi par votre médecin traitant. C’est informatif et non indicatif. Ne changez pas votre traitement en cours, sur un coup de tête…

Rapamycine, mTOR et Risque de Cancer
Comme déjà vu par ailleurs, la rapamycine, qui est un inhibiteur de la voie mTOR, est un antifongique qui inhibe également le cancer. Fait intéressant, il s’agit également d’un immunodépresseur. En médecine, il est utilisé pour supprimer la fonction immunitaire lors de la transplantation d’organes afin d’éviter le rejet d’organes. (…)

Rappelez-vous que TOR régule la croissance et la réparation. On encourage soit la croissance, soit la maintenance et la réparation, selon que le mandat est régulé à la hausse ou à la baisse. Lorsque la voie TOR est supprimée / éteinte, la maintenance et les réparations sont optimisées, ce qui augmente la longévité, comme nous le souhaitons tous probablement.

L'exercice et le jeûne régulent aussi l'expression génétique de la maintenance et des réparations, favorablement, lorsque les capacités de l’organisme ne sont pas dépassées / épuisées (3) (…)


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AMPK comme senseur de la croissance cellulaire Empty Re: AMPK comme senseur de la croissance cellulaire

Message  Luc le Dim 27 Jan 2019 - 12:22

Sources :
1. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  
2. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
3. Molecular Cell Biology 2011 Jan;12(1):21-35
4. Résultats favorables des études sur l’aspirine. Notez qu’un résultat favorable « in vitro » (dans une éprouvette) ne signifie pas qu’il en sera toujours de même « in vivo » (sur un sujet). Mais c’est un bon début Wink Tous les résultats ne vont pas dans le même sens. Mais vous avez ci-dessous un panel de résultats favorables pour vous permettre de vous faire une idée plus précise. Tout n’est pas blanc ou noir….
4.1 Aspirin has two modes of action, due to acetylation and salicylate
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  
- Salicylate fights cancer through iron chelation and AMPK activation
In eight eligible trials (25 570 patients, 674 cancer deaths), allocation to aspirin reduced death due to cancer, due to several common cancers during and after the trials. For all cancers, the decrease in risk was 34% with 5 years of aspirin use, even though they didn’t necessarily take aspirin the entire time.

- Aspirin Suppresses Growth in PI3K-Mutant Breast Cancer by Activating AMPK and Inhibiting mTORC1 Signaling 02.2017
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2400  
Background: Increasing literature suggests a protective role of aspirin in breast cancer. PI3K mutation is prevalent in 30% of estrogen receptor positive and 50% of HER2 receptor positive breast cancers. Aspirin inhibits prostaglandin-endoperoxide synthase 2 (PTGS2) through down-regulation of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K).
Aspirin decreased viability and anchorage-independent growth of mutant PIK3CA breast cancer cells independently of its effects on COX-2 and NF-κB. We ascribed the effects of aspirin to AMP-activated protein kinase (AMPK) activation, mTORC1 inhibition, and autophagy induction.

- Salicylate activates AMPK and synergizes with metformin to reduce the survival of prostate and lung cancer cells ex vivo through inhibition of de novo lipogenesis.
Biochem J. 2015 Jul 15;469(2):177-87. doi: 10.1042/BJ20150122.
Aspirin, the pro-drug of salicylate, is associated with reduced incidence of death from cancers of the colon, lung and prostate and is commonly prescribed in combination with metformin in individuals with type 2 diabetes. Salicylate activates the AMP-activated protein kinase (AMPK) by binding at the A-769662 drug binding site on the AMPK β1-subunit, a mechanism that is distinct from metformin which disrupts the adenylate charge of the cell. A hallmark of many cancers is high rates of fatty acid synthesis and AMPK inhibits this pathway through phosphorylation of acetyl-CoA carboxylase (ACC). It is currently unknown whether targeting the AMPK-ACC-lipogenic pathway using salicylate and/or metformin may be effective for inhibiting cancer cell survival. Salicylate suppresses clonogenic survival of prostate and lung cancer cells at therapeutic concentrations achievable following the ingestion of aspirin (<1.0 mM); effects not observed in prostate (PNT1A) and lung (MRC-5) epithelial cell lines. Salicylate concentrations of 1 mM increased the phosphorylation of ACC and suppressed de novo lipogenesis and these effects were enhanced with the addition of clinical concentrations of metformin (100 μM) and eliminated in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) deficient in AMPK β1. Supplementation of media with fatty acids and/or cholesterol reverses the suppressive effects of salicylate and metformin on cell survival indicating the inhibition of de novo lipogenesis is probably important. Pre-clinical studies evaluating the use of salicylate based drugs alone and in combination with metformin to inhibit de novo lipogenesis and the survival of prostate and lung cancers are warranted.

- Aspirin increases mitochondrial fatty acid oxidation
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Aspirin increased mitochondrial long-chain fatty acid oxidation, but inhibited peroxisomal fatty acid oxidation, in two different cell lines. Aspirin increased mitochondrial protein acetylation and was found to be a stronger acetylating agent in vitro than acetyl-CoA. However, aspirin-induced acetylation did not alter the activity of fatty acid oxidation proteins, and knocking out the mitochondrial deacetylase SIRT3 did not affect the induction of long-chain fatty acid oxidation by aspirin. Aspirin did not change oxidation of medium-chain fatty acids, which can freely traverse the mitochondrial membrane. Together, these data indicate that aspirin does not directly alter mitochondrial matrix fatty acid oxidation enzymes, but most likely exerts its effects at the level of long-chain fatty acid transport into mitochondria. The drive on mitochondrial fatty acid oxidation may be a compensatory response to altered mitochondrial morphology and inhibited electron transport chain function, both of which were observed after 24 h incubation of cells with aspirin.

4.2 Salicylic acid decrease tumor cell viability
- Aspirin inhibits platelets from reprogramming breast tumor cells and promoting metastasis
DOI 10.1182/ bloodadvances.2018026161.
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  12/2018   
=> Platelets treated with aspirin did not activate the Akt pathway, resulting in reduced IL-8 secretion and impaired tumor cell invasion. Our data further support that aspirin acts as an anticancer agent by disrupting the communication between platelets and breast tumor cells.

4.3 Acetylsalicylic acid and Akt pathway
- Aspirin Inhibits mTOR Signaling, Activates AMP-Activated Protein Kinase, and Induces Autophagy in Colorectal Cancer Cells
doi: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
doi: 10.1126/science.1215327
Aspirin is an inhibitor of mTOR and an activator of AMPK, targeting regulators of intracellular energy homeostasis and metabolism. These could contribute to its protective effects against development of CRC (colorectal cancer). Aspirin reduced mTOR signaling in CRC cells by inhibiting the mTOR effectors S6K1 and 4E-BP1. Aspirin changed nucleotide ratios and activated AMPK in CRC cells. mTOR was still inhibited by aspirin in CRC cells after siRNA knockdown of AMPKα, indicating AMPK-dependent and AMPK-independent mechanisms of aspirin-induced inhibition of mTOR. Aspirin induced autophagy, a feature of mTOR inhibition. Aspirin and metformin (an activator of AMPK) increased inhibition of mTOR and Akt, as well as autophagy in CRC cells. Rectal mucosal samples from patients given aspirin had reduced phosphorylation of S6K1 and S6.

4.4 Voir suite sur le post suivant


Dernière édition par Luc le Dim 27 Jan 2019 - 17:57, édité 1 fois

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AMPK comme senseur de la croissance cellulaire Empty Re: AMPK comme senseur de la croissance cellulaire

Message  Luc le Dim 27 Jan 2019 - 12:30

4.4 ASA and mitochondrial energy
- Aspirin may [favorably] influence cellular energy status
doi: 10.1016/j.ejphar.2014.12.020

4.5 Salicylate activates AMPK
- AMPK: A Target for Drugs and Natural Products With Effects on Both Diabetes and Cancer
doi: 10.2337/db13-0368 Diabetes. 2013 Jul.
(…) There is evidence that both metformin and aspirin provide some protection against development of cancer in humans, and whether AMPK might be involved in these effects is also discussed.
Metabolic consequences of AMPK activation
Some of the metabolic effects that ensue following AMPK activation are particularly relevant to treatment of type 2 diabetes. By inhibiting fat synthesis and promoting fat oxidation, and by enhancing mitochondrial biogenesis and disposal of damaged mitochondria by autophagy (24), AMPK activation would reverse elevated storage of triglycerides as well as deficits in mitochondrial function, both of which are associated with insulin resistance (25,26). Another important effect of AMPK is its ability to promote glucose uptake in skeletal muscle. This occurs both acutely via translocation of GLUT4 from intracellular storage vesicles to the plasma membrane, and in the longer term by upregulation of GLUT4 expres​sion(27). The mechanism for the acute effect is similar to that by which the insulin-signaling pathway promotes glucose uptake, involving phosphorylation of the Rab-GAP protein TBC1D1 by AMPK (28,29). There has been controversy as to whether AMPK entirely accounts for the increase in glucose uptake induced by exercise or muscle contraction. (…)

- AMPK: mediating the metabolic effects of salicylate-based drugs?
doi: 10.1016/j.tem.2013.06.002 2013
& Mechanism of action of salicylates: activation of AMPK?
AMPK is a “master regulator” of metabolism: once activated, it phosphorylates numerous metabolic enzymes, acutely decreasing anabolic pathways that consume ATP such as fatty acid, triglyceride, phospholipid, isoprenoid and protein biosynthesis, while activating catabolic pathways that generate ATP, such as glucose uptake and fatty acid oxidation [21, 22]. In the longer term, it reinforces these effects by phosphorylating transcription factors and co-activators that regulate gene expression, for example down-regulating expression of lipogenic enzymes and up-regulating expression of enzymes of mitochondrial oxidative metabolism, as well as mitochondrial biogenesis itself. A particularly important anti-anabolic effect of AMPK is to inhibit the mechanistic target-of-rapamycin complex-1 (mTORC1). This has the effect of down-regulating translation of proteins required for rapid cell growth, including the transcription factor HIF-1α, the latter being required for the switch away from oxidative metabolism and towards glycolysis (termed the Warburg effect or aerobic glycolysis, Box 2) that is observed in most rapidly growing cells. Intriguingly, genetic loss of AMPK promotes the Warburg effect via a mechanism that requires HIF-1α [32]. There is an interesting parallel here with the role of the AMPK ortholog in yeast, see Box 2.

- AMPK activators: mechanisms of action and physiological activities
04.2016 [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  
AMP-activated protein kinase (AMPK) is a central regulator of energy homeostasis, which coordinates metabolic pathways and thus balances nutrient supply with energy demand.  
& Physiological functions of AMPK
(…) It should be noted that AMPK might protect tumor cells against the action of cytotoxic agents, nutrient limitation and hypoxia, once the tumors are established. Therefore, AMPK activators might be deleterious in the treatment of cancer. (…)
Traduction: Il convient de noter que l'AMPK pourrait protéger les cellules tumorales contre l'action des agents cytotoxiques, la limitation des nutriments et l'hypoxie, une fois que les tumeurs sont établies. Par conséquent, les activateurs de l'AMPK pourraient être délétères dans le traitement du cancer. (…) C'est une possibilité.
=> Indirect AMPK activators:
Metformin, resveratrol, quercetin, genistein, EGCg, berberine, curcumin, ALA.

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AMPK comme senseur de la croissance cellulaire Empty Voie mTOR & croissance cellulaire

Message  Luc le Lun 28 Jan 2019 - 11:26

*) Voie mTOR & croissance cellulaire (rappel)
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- Extrait 1 : Définition et rôle de mTOR
Mtor est une protéine Kinase, une enzyme qui joue un rôle central comme senseur / régulateur de l’environnement au niveau de l’énergie et de la croissance cellulaire, avec un rétro-feedback au niveau immunitaire. mTOR agit comme un commutateur principal entre la synthèse des protéines (anabolisme), d'une part, et l'autophagie, ce qui est révélateur d'un état catabolique d'autre part.
Les perturbations de la voie de signalisation mTOR sont à l'origine de plusieurs maladies, en particulier différents types de cancer ou le diabète de type 2.

- Extrait 2 : mTOR et le système immunitaire
mTOR joue un rôle central dans la régulation de l’autophagie. Il y a également un lien pivot dans les programmes métaboliques (réponse immunitaire innée et adaptative).
Powell JD et ses collègues proposent que mTOR détecte le microenvironnement immunitaire (à la façon d’un « sensor ») et cela induit une réaction antigène, en réponse à des signaux environnementaux et énergétiques.
L’inhibition de mTOR a également apporté un bénéfice au niveau des cytokines pro-inflammatoires. Néanmoins, une inhibition à long terme de mTOR (avec un dérivé de synthèse de la rapamycine) déprime le système (homéostasie perturbée). On retrouve par ailleurs  la même analogie avec la prise de 3 g d’EPA (type d’oméga-3) pour lutter contre les prostaglandines PGE 2 (douleurs, inflammation). En effet, les acides gras polyinsaturés en excès dépriment le système.

- Extrait 3 : Un excès de protéines stimule la voie mTOR
Thèse étayée : Nous postulons qu’un excès de protéines stimule la voie mTOR, ce qui pourrait perturber et dérégler la croissance cellulaire. Il y a suffisamment de sources scientifiques qui mettent en garde ou qui vont dans ce sens, pour prendre cet avertissement au sérieux.  Toutefois, la communauté scientifique n’a pas un avis unanime.
Suite sur le lien donné ci-dessus.

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Message  Luc le Lun 28 Jan 2019 - 11:32

Un excès de viande rouge (500 gr par semaine) va stimuler la voie mTOR
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PS1: Quand je mange 2 œufs au petit déj (riche en leucine), j'ajoute une càc de collagène hydrolysé dans mon shake. La glycine tempère …
PS2: Le schéma indique aussi qu'il serait opportun de ne pas stimuler trop souvent ou trop fort l'insuline. Avec un yaourt comme dessert, à la fin d'un repas avec féculent !!!
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AMPK comme senseur de la croissance cellulaire Empty Indice glycémique du yaourt

Message  Luc le Lun 28 Jan 2019 - 11:43

Observez où se situe l'Index insulinémique (II) du yaourt et des cuperdons (jelly beans)
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NB: Pour le porridge, il s'agit vraisemblablement d'un porridge à l'avoine.
Lire aussi le post sur l'indice glycémique des laits végétaux, en 1ère page des moteurs de recherche ...
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