Maladies autoimmunes-oestrogènes-perturbateurs endocriniens

**Mirzoune** Dim 15 Mai 2016 - 12:52

Maladies auto-immunes: une vieille énigme pratiquement résolue
Article Inserm du 09 mai 2016.
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Pourquoi les femmes sont-elles plus susceptibles que les hommes aux maladies auto-immunes? Une équipe de l'Inserm vient de publier une explication. Les œstrogènes, hormones sexuelles féminines, joueraient un rôle prépondérant dans ce phénomène.
Les maladies auto-immunes, comme par exemple la sclérose en plaque, l’arthrite rhumatoïde, la thyroïdite, le lupus ou la myasthénie, résultent d'un dysfonctionnement du système immunitaire qui va alors s'attaquer à l'organisme lui-même. Pour des raisons inconnues jusqu'à présent, les femmes sont plus susceptibles que les hommes d'en être victimes. Au Centre de recherche en myologie (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris), une équipe Inserm spécialisée dans la myasthénie a voulu savoir pourquoi: "Nous nous sommes intéressés au thymus, l'organe central de la tolérance du soi. Il est d'ailleurs impliqué dans la myasthénie" explique Sonia Berrih-Aknin, qui dirige cette équipe.

C'est en effet dans le thymus que les lymphocytes T, les cellules du système immunitaire qui détruisent les intrus, apprennent à reconnaître le soi pour ne pas l'attaquer. Plus précisément, c'est là que ces lymphocytes sont exposés aux antigènes spécifiques des tissus (TSA), ces molécules qui marquent l'identité des cellules de l'organisme. A l’issue de cet apprentissage, ne sont conservés que les lymphocytes qui ne se lient pas aux antigènes du soi.

Dans un premier temps, l'équipe a étudié le transcriptome de cellules de thymus d'hommes et de femmes de même âge, autrement dit la totalité des ARN présents dans ces cellules, pour savoir quels gènes y sont actifs et à quel degré. "Nous avons trouvé des différences dans l’expression des TSA (antigènes spécifiques des tissus) entre les sexes et, de fil en aiguille, nous en sommes arrivés à AIRE" se souvient la chercheuse. La protéine AIRE (pour AutoImmune Regulator) joue un rôle clé dans l'éducation des lymphocytes puisqu'elle module le taux de TSA (antigènes spécifiques des tissus) exprimé dans le thymus. Or l'analyse moléculaire et cellulaire thymique a révélé qu'à partir de l'adolescence, les jeunes filles et les femmes ont moins d'AIRE que les hommes. Il en va de même chez les souris.
A partir de là, Nadine Dragin et ses collègues ont analysé les rapports entre le genre, les hormones et l’expression de la protéine AIRE dans des cultures de cellules humaines, ainsi que dans des modèles murins. Ils ont ainsi montré que les œstrogènes, hormones sexuelles femelles, induisent une baisse de l'expression d'AIRE dans des cellules thymiques humaines ou murines. Par quel mécanisme? L'équipe a également exploré cet aspect et découvert que les œstrogènes agissent sur le promoteur du gène d'AIRE, en augmentant le taux de méthylation de l'ADN qui le constitue.

Enfin, l'équipe a démontré dans le modèle murin de la thyroïdite auto-immune qu'une diminution d'AIRE augmente la susceptibilité à cette maladie. "Le lien entre AIRE et la susceptibilité aux maladies auto-immunes était certes déjà connu, mais il fallait le démontrer dans nos modèles" souligne Sonia Berrih-Aknin.

Un mécanisme passant par les TSA, mais pas uniquement: Une diminution de l’expression d’AIRE entraînant une réduction de celle des TSA, il est vraisemblable qu’elle altère l’étape d’apprentissage de lymphocytes T et conduise ainsi à un défaut dans la tolérance au soi. Bien entendu, parmi les quelques soixante-dix maladies auto-immunes connues, toutes ne sont pas dues à un problème lié aux TSA thymiques. "Et pourtant, même dans des modèles de maladies indépendantes des TSA, AIRE semble impliqué, agissant par un ou plusieurs autres mécanismes. Donc, de manière générale, un taux d'AIRE moindre augmente la susceptibilité aux maladies auto-immunes" précise la chercheuse.
L’ensemble de ces données suggèrent donc que, à partir de la puberté, le taux élevé d'œstrogène chez les femmes inhibe l'expression d'AIRE dans le thymus, augmentant la susceptibilité aux maladies auto-immunes.

A quoi attribuer, par ailleurs, l'incidence croissante des maladies auto-immunes dans les pays industrialisés? À la lumière de ses résultats, l'équipe s'interroge sur le rôle des perturbateurs endocriniens présents dans l'environnement.(voir:[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] )

Les perturbateurs endocriniens regroupent une vaste famille de composés capables d'interagir avec le système hormonal, et notamment avec notre métabolisme ou nos fonctions reproductrices. Il existe de nombreuses définitions pour décrire ce que sont les perturbateurs endocriniens. Celle qu'a établie l'Organisation mondiale de la santé en 2002 est la plus acceptée: un perturbateur endocrinien est "une substance exogène ou un mélange qui altère la/les fonction(s) du système endocrinien et, par voie de conséquence, cause un effet délétère sur la santé d’un individu, sa descendance ou des sous-populations".

C'est quoi la perturbation endocrinienne? avec Bernard Jégou, biologiste, endocrinologue, toxicologue et directeur de recherche Inserm:
Le système endocrinien regroupe les organes qui sécrètent des hormones: thyroïde, ovaires, testicules, hypophyse… Il libère ces médiateurs chimiques dans la circulation sanguine pour agir sur certaines fonctions de l'organisme comme la croissance, le métabolisme, le développement sexuel, le développement cérébral, la reproduction… Les perturbateurs endocriniens altèrent le fonctionnement habituel de l'organisme en interagissant avec la synthèse, la dégradation, le transport et le mode d’action des hormones. Ces molécules se caractérisent donc par un effet toxique non pas direct, mais indirect, via les modifications physiologiques qu'elles engendrent.

Historiquement, les perturbateurs endocriniens ont commencé à attirer l'attention des chercheurs dès les années 1950. Mais c'est l'affaire du distilbène qui, dans les années 1970, a fait exploser le sujet sur la scène scientifique et médiatique (voir encadré). Depuis, on connaît plus précisément les mécanismes d'actions de ces substances. Selon le produit considéré, ils vont :

modifier la production naturelle de nos hormones naturelles (œstrogènes, testostérone) en interférant avec leurs mécanismes de synthèse, de transport, ou d'excrétion
mimer l'action de ces hormones en se substituant à elles dans les mécanismes biologiques qu'elles contrôlent
empêcher l'action de ces hormones en se fixant sur les récepteurs avec lesquels elles interagissent habituellement.

En découle un certain nombre de conséquences potentielles pour l'organisme, propres à chaque perturbateur endocrinien : altération des fonctions de reproduction, malformation des organes reproducteurs, développement de tumeurs au niveau des tissus producteurs ou cibles des hormones (thyroïde, sein, testicules, prostate, utérus…), perturbation du fonctionnement de la thyroïde, du développement du système nerveux, modification du sex-ratio…

Aujourd'hui, la définition du champ d'action des perturbateurs endocriniens tend à s'élargir. Certains organes clés, qui ne sont pas considérés comme des glandes endocrines à proprement parler, produisent des hormones qui apparaissent elles aussi comme des cibles potentielles des perturbateurs endocriniens: la leptine du tissu adipeux intervient dans la régulation du métabolisme, l'IGF-1 produite par le foie agit comme un facteur de croissance…

Distilbène, l'histoire à retardement d'un médicament hormonal: Au début des années 1970, un chercheur américain, Arthur L Herbst, a observé la recrudescence d'une forme rare de cancers gynécologiques chez des adolescentes et de jeunes adultes. L'analyse a montré que ces femmes étaient nées de mères qui avaient pris du distilbène, un œstrogène de synthèse, prescrit à l'époque pour prévenir les fausses couches durant la grossesse. Rapidement, le lien entre l'exposition du fœtus au distilbène et l'altération de ces organes reproducteurs (cancers, stérilité) a été établi. Depuis, il apparaît que les enfants nés de cette génération exposée in utero, ont, eux aussi, un sur-risque de pathologies gynécologiques.

Air, eau, aliments…, les sources d'exposition sont multiples: Il existe une grande diversité parmi les perturbateurs endocriniens, et les sources de contamination auxquelles hommes et animaux sont exposés sont également nombreuses. Ils sont pour la plupart issus de l'industrie agro-chimique (pesticides, plastiques, pharmacie…) et de leurs rejets.

Beaucoup sont rémanents: ils persistent dans l'environnement de longues années et peuvent être transférés d'un compartiment de l'environnement à l'autre (sols, eau, air…) de longues années après qu'ils aient été produits.

Les hormones naturelles ou de synthèse constituent une source importante de perturbateurs endocriniens: œstrogènes, testostérone, progestérone... et les produits de synthèse mimant leurs effets sont souvent utilisés en thérapeutique (contraception, substitution hormonale, hormonothérapie). Elles entraînent un risque indirect en rejoignant les milieux naturels, après avoir été excrétées dans les rejets humains ou animaux. Y sont adjoints lesphytoestrogènes naturellement présents dans certaines plantes (soja, luzerne).

Le bisphénol, voleur d'identité avec William Bourguet, biologiste structural: Un second groupe de perturbateurs endocriniens, bien plus large, rassemble tous les produits chimiques et sous-produits industriels qui peuvent interférer avec le système endocrinien de l'homme ou de l'animal. Il comporte à l'heure actuelle plus d'un millier de produits, de nature chimique variée. Parmi les plus fréquents, on peut citer:

des produits de combustion comme les dioxines, les furanes, les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP)…
des produits industriels ou domestiques comme:
- les phtalates, ou le bisphénol A utilisés dans les plastiques
- les parabènes, conservateurs utilisés dans les cosmétiques
- les organochlorés (DDT, chlordécone…) utilisés dans les phytosanitaires
- l'étain et dérivés utilisés dans les solvants.

La recherche face à de nouveaux paradigmes: L'étude des perturbateurs endocriniens est aujourd'hui très importante pour la santé, mais aussi pour l'environnement. Mais, cette recherche doit relever plusieurs défis, liés aux particularités de ces substances. En effet, l’étude de la toxicité d'une molécule est classiquement réalisée en exposant des cellules ou des tissus à des doses croissantes de la molécule en question. Or, cette approche ne peut suffire lorsqu’il s’agit des perturbateurs endocriniens, et ce pour plusieurs raisons:
La première se rapporte aux doses d'exposition: l'exposition à une dose forte n'a pas le même impact qu'une dose faible à laquelle un individu est exposé de façon chronique :

Ainsi, si l'exposition à une dose unique d’un produit est sans risque pour l'organisme, la répétition de cette exposition au cours du temps peut perturber le système hormonal.
Le délai d'apparition des effets délétères des perturbateurs endocriniens, parfois prolongé, peut compliquer encore cette analyse.

La seconde difficulté tient aux périodes de vulnérabilité des êtres vivants face au risque toxique :

un organisme ne subit pas les mêmes effets lorsque le contact avec un perturbateur endocrinien a lieu in utero, avant ou après la puberté.
L'effet transgénérationnel de certains d'entre eux montre aussi que le risque sanitaire ne concerne pas uniquement la personne qui est exposée, mais aussi sa descendance.
Enfin, l'effet cocktail des perturbateurs endocriniens est complexe à mettre en évidence : il découle de l'addition des effets délétères de plusieurs composés à faibles doses, qui agissent sur les mêmes mécanismes biologiques.
Ensemble, ils peuvent perturber l'organisme sans que chacun, pris isolément, n'ait d'effet.
Par ailleurs, il peut y avoir des interactions entre perturbateurs endocriniens agissant par des mécanismes différents.

A côté de la spécificité liée aux substances incriminées, la complexité du système hormonal rend la recherche encore plus complexe: en effet, les régulations endocriniennes ne font pas intervenir une mais plusieurs hormones interagissant entre elles. Il peut donc être particulièrement difficile de prédire l'ensemble des conséquences biologiques d'un perturbateur endocrinien.

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