Déclin cognitif dans Alzheimer et inflammation

Déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer et inflammation
Introduction
            Nous n'allons pas tenter de définir lesquels des agents suivants sont les plus préjudiciables pour le cerveau lors du franchissement de la barrière hémato-encéphalique (BHE) : toxine (au sens le plus large), inflammation, manque d'exercice mental, réaction immune excessive via le microbiote, virus EVB, etc.
            Dans cet article, je vais tenter de cibler l’inflammation de bas grade et l’excès de ROS (Reactive Oxygen Species). Tenez également compte du fait que si vous apportez trop de carburant (glucose) aux mitochondries (par rapport au degré de carburation), ce qui n’est pas brûlé reste et laisse des métabolites. Cela crée des déchets que l’organisme doit neutraliser puis évacuer. Trop de ROS sont alors produits si le contexte n’est pas bientôt adapté / rectifié.

Définition de BHE (BBB en anglais, Blood Brain Barrier)
Extrait :        
La barrière hémato-encéphalique (BHE) se compose principalement de cellules endothéliales microvasculaires cérébrales et d'astrocytes reliés par des jonctions serrées (TJ) et des molécules d'adhésion (AM). Cet ensemble maintient l'équilibre homéostatique entre le parenchyme cérébral et le liquide extracellulaire.
De plus en plus de preuves montrent que le dysfonctionnement de la BHE est une caractéristique commune des maladies neurodégénératives, notamment les accidents vasculaires cérébraux, les traumatismes crâniens et la maladie d’Alzheimer. (1) Parmi les différentes voies pathologiques du dysfonctionnement de la BHE, les espèces réactives de l'oxygène (ROS) sont connues pour jouer un rôle clé dans l'induction d'une perturbation de la BHE médiée par la modification des TJ, l'induction de l'AM, la réorganisation du cytosquelette et l'activation de la métalloprotéinase matricielle. Ainsi, il a été suggéré que les antioxydants exercent des effets bénéfiques sur les maladies cérébrales associées au dysfonctionnement de la BHE.
Figure : Cerveau et barrière BHE
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Description :
Observez les astrocytes en forme d’étoile (cellules gliales, en bas à gauche) en charge de fournir / laisser passer les nutriments utiles (filtrage) et la régulation de l’environnement chimique.
Les astrocytes contrôlent et modulent l'activité neuronale. Les astrocytes, grâce à leurs associations étroites avec les synapses, peuvent surveiller et modifier la fonction synaptique, contrôlant ainsi activement la transmission synaptique dans le cerveau adulte. La synapse est un peu comme un commutateur électrique, mais pas que DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Nous voyons aussi la gaine de myéline entourant les neurones, entre chaque astrocyte. Les synapses sont situées à chaque extrémité des axones (corps du neurone) et sont en charge de la transmission des impulsions (chimiques et électriques) d’une cellule nerveuse à l’autre. Représentez-vous la synapse comme le joint placé entre deux sections de tuyaux de plomberie, l’un mâle et l’autre femelle. A l’intersection de l’axone et de l’astrocyte, la synapse permet la libération d’une molécule, le neurotransmetteur, qui transmet le message d'un neurone à l'autre.
Notez ici qu’on s’est limité à la transmission électrique et chimique mais l’astrocyte joue aussi un rôle de surveillant actif (communication et nettoyage), si j’ai bien tout capté.
Fin de l’explication.

*) Qu'est-ce qui peut passer au travers de BHE ?
Certaines choses peuvent traverser votre BHE si elles sont suffisamment petites. D’autres peuvent passer parce que ces molécules sont liposolubles. Les molécules plus grosses ou solubles dans l’eau ne peuvent pas traverser la BHE par elles-mêmes. (2)
Si des molécules volumineuses ou solubles dans l’eau, y compris les nutriments donc, doivent passer, elles ont besoin d’un moyen de transport pour les y aider. Les molécules supérieures à 400 – 600 Da, par leur taille, ne sont pas censées passer.
Attention : N'ignorez pas les infections. Les infections des yeux et des oreilles peuvent se propager et provoquer une inflammation qui perturbe votre BHE. Par ex. vous avez une infection à la joue (quelques années plus tard, après que la dent ait été retirée ou dévitalisée). Cela peut laisser passer l’accès à votre cerveau, ce qui peut devenir problématique…
La liste de ce qui peut passer à travers votre BHE est extrêmement longue, voici donc quelques exemples de médicaments et de substances qui peuvent passer à travers votre BHE (seuls ou avec une aide au transport) :
- Aspirine
- Caféine (café et thé) (11)
- EGCG (thé vert)
- Resvératrol
- Taurine
- Vitamine E
- Vitamine C
- Etc.
Voir infos détaillées sur la référence 2.

*) Comment guérir une barrière hémato-encéphalique non étanche?
Quels suppléments réparent la barrière hémato-encéphalique ?
Plusieurs vitamines B soutiennent la santé de la barrière hémato-encéphalique : une carence en vitamine B1 (thiamine) perturbe la barrière hémato-encéphalique et une supplémentation peut la restaurer. Les vitamines B12, B5 et B9 (folate) peuvent restaurer l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique. (4)
Le magnésium, en tant que cofacteur dans plus de 300 processus biochimiques, affecte les neurotransmetteurs cérébraux, les enzymes et les hormones. Le L-thréonate de magnésium est souvent utilisé pour ses bienfaits potentiels sur le cerveau et peut aider à gérer certains troubles cérébraux, tels que la dépression, la maladie d'Alzheimer et la perte de mémoire liée à l'âge.

*) Que dois-je faire pour optimiser la lutte contre l’inflammation de bas grade ?
J'ai 71 ans. Mal de dos, sensibilité accrue au poignet de la main droite (les deux sous contrôle), suspicion d'un cancer de la prostate (risque très élevé) d'après la nouvelle application que j'ai mise sur mon téléphone (info du journal radio belge) => => Pourquoi : Âgé, ne bouge pas assez, ne mange pas de tomate 4x/semaine.
Une réponse sera donnée aux forumeurs s'ils le souhaitent, à condition qu'ils participent, par ex. en postant une blague ou une photo drôle / craquante. 
Pas tout le même jour.

*) Manque de vitamine B1 lors de la consommation d'aliments manufacturés riches en glucides (5-7)
Une carence en thiamine (B1) peut perturber la barrière hémato-encéphalique. Il a été démontré qu’une supplémentation en thiamine rétablit l’intégrité de la barrière.
D'autres vitamines B, notamment B6, B9 ou folate (B9), et B12, sont impliquées dans les voies métaboliques qui éliminent l'homocystéine (sous-produit présent en excès en cas de défaut de méthylation). Ce sous-produit métabolique (toxique) peut contribuer à la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique s’il s’accumule dans le sang. À son tour, une supplémentation élevée en vitamines B  peut ralentir l’atrophie cérébrale liée au déclin cognitif de la maladie d’Alzheimer (avec un dosage pharmacologique).
Remarque : > 100 mg. Pas avec le RDA (1,2 mg) ni avec un complexe B-50 (stimulation de la croissance cellulaire).
Consultez le Dr Overton et le Dr Costantini pour un protocole plus détaillé lors de l'utilisation d'une dose élevée de B1 afin d'éviter les effets secondaires sur le cerveau. (6)

*) Quelle quantité de B1 pour un régime riche en glucides (55%)
Si vous consommez plus de 250 g de glucides (1 000 K/cal = +/ 50 %), votre corps aura besoin de plus de 1,3 mg de thiamine pour 2 000 K/cal., ce qui est à peu près l'AJR conseillé. 
J'ajouterais 500 mcg (0,5 mg) pour chaque supplément de 500 g de calories. L’apport optimal pourrait être plus élevé : 2700 mg pour 2000 K/cal absorbé. ( 8 )
Remarque 1 : je ne prendrai pas de supplément de B-50 complexe tous les jours, pendant une longue période (stimulation de la croissance cellulaire). En cure, OK. Ou 2x/semaine. Ou au-dessus de 90 mg. Ce dernier avec des informations sur les contre-effets (interdépendance et effets secondaires). (9)
Remarque 2 : Ne prenez pas de dose pharmacologique de B1 sans B2 et sans potassium. B2 n’est pas requis tous les jours. Il y a une interaction entre B1 B2 B3 B8 et le magnésium au niveau du cycle de Krebs.
Sources and References sur le post suivant.

Sources and References
1) Effects of Natural Polyphenols on Oxidative Stress-Mediated Blood-Brain Barrier Dysfunction
MDPI 2022, by Yeonjae Kim et al. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] 
In this review, the authors summarize the sources of ROS production in multiple cells that constitute or surround the BBB, such as BBB endothelial cells, astrocytes, microglia, and neutrophils. They also review various pathological mechanisms by which BBB disruption is caused by ROS in these cells.
2) What can get through the BBB?
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The list of what can make it through your BBB is extremely lengthy, so here are some examples of drugs and substances that can get through the BBB (either on their own or with transport help) include:
- Alcohol
- Aspirin (Do not mix with blood thinners or other NSAID painkillers)
- Benzodiazepine and most barbiturics
- Caffeine (coffee and tea)
- CoQ10 (200 mg + 100 mg, in cure, 2 months) (Do not mix with blood thinners). (Far less is needed if ubiquinol instead of ubiquinone but not required in my opinion, though some studies mention ubiquinol is preferable by old people, probably to avoid delayed absorption. DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Caution: Mind excess quinones with this combo: Vit E, Q10 and K2. Make staples or adapt the frequency.
- EGCG (green tea) EGCG may be used as drug to treat many neurodegenerative diseases. Green tea polyphenols may act as a potential neuroprotective agent against BBB damage at the early stage of focal cerebral ischemia through the regulation of TJ and PKCα signaling.
TJ = Tight Junctions
PKCα = Protein Kinase C alpha (Protein kinases are enzymes that regulate cell growth and proliferation by phosphorylating target proteins in response to specific signals, leading to cellular cascades). 
a) DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Acta Pharmacol Sin. Bin-bin Wei et al. 2019
b) DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] -- Liu, X., Wang, Z. et al. 2013
- Resveratrol (mainly from metabolites). Do not mix with garlic, ginkgo or blood thinners.
Note: If the formulation is achieved by encapsuling the drug in nanoparticles, the diffusion thru the BBB membrane will be reached in an easier way. (Lin et al., 2010).  
DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
- Taurine
Magnésium et taurine pour le cerveau
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Qu’est-ce qui rend la taurine si importante ?
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- Vitamin E (Do not mix with blood thinners).
- Vitamin C (acid L-ascorbic) (with the right specifications: 20.5 – 21.5° rotation and / or CAS number 50-81-7 + a certificate for heavy metals). Otherwise it’s going to clog the emunctories. Unnecessary overload.
- Etc.
3) Antocyanins can cross the BBB
Phenolic compounds that cross the blood–brain barrier exert positive health effects as central nervous system antioxidants. 2021 Food & Function. Dafne Velásquez-Jiménez et al.
This study confirms the ability of anthocyanins to cross the BBB, and the influence of polarity and molecular structure as determining factors that regulate the entry of anthocyanins and other phenolics into the brain.
Excerpt:
The blood–brain barrier (BBB) is a physical structure whose main function is to strictly regulate access to circulating compounds into the central nervous system (CNS). Vegetable-derived phenolic compounds have been widely studied, with numerous epidemiologic and interventional studies confirming their health-related bioactivities across multiple cells, organs and models.  Phenolics are non-essential xenobiotics, and should theoretically be unable to cross the BBB. The present work summarizes current experimental evidence that reveals that not only are phenolic compounds able to cross the BBB and bioaccumulate in the brain, but there is some stereoselectivity, which suggests the presence of specific transporters that allow them to reach the brain. Some molecules cross the BBB intact, while others do so only after being biotransformed or metabolized elsewhere. Once inside the CNS, they prevent or counter oxidative stress, which maintains the molecular, cellular, structural and functional integrity of the brain, and subsequently, overall human health.
4) What supplements repair the blood-brain barrier?
[url=https://thefnc.com/research/nutrients-to-help-repair-your-blood-brain-barrier/#:~:text=B vitamins.,restore blood-brain barrier integrity][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
5) Vaut le détour
- Méga-dose de Thiamine : Au-delà de la Résolution des « Carences »
- Utilité des vitamines co-enzymées
- En saturant la cellule, vous pouvez contourner la faible affinité et restaurer la fonction enzymatique à son état normal. (=> Justification de l’utilisation de mégadoses).
Coenzyme et Cofacteur ne se lient pas par insuffisance de Thiamine (B1)
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6)  This could be a game changer!
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=> Pharmacological dosage for thiamine (target high dosage with staples)
=> See Dr Costantini & DR. Allil OVERTON for a detailed protocol.
=> Contraindications.
Link to Dr. Costantini's site: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Link to Dr. Chandler Marrs site: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Link to Elliot Overton's site: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
7) Ray Peat on B1 deficiency, thiamine doses, fatigue, depression and memory. 
” Sometimes a B vitamin deficiency, especially B1, can cause the fog. A supplement of 10 mg. is often enough to improve focus and prevent fatigue.”
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8.) How Much Thiamine (B1) Do You Need?
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Our satiety analysis reveals that [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]. However, achieving the [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] aligns with an impressive 18% reduction in energy intake. However, [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
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Source: cronometer.com – Marty Kendall.
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] » [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] » [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] » Explore Vitamin B1 (Thiamine) Rich Foods
How Can I Calculate if I am Getting Enough Vitamin B1? 
Optimizing nutrition. Contact support at [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] if problems
9) No B-50 as regular supplement
It’s worth the detour!
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Insufficient intake of thiamine (B1) in case of metabolic block
There are certain enzymes involved in energy metabolism which are particularly susceptible to inactivation by free radicals and oxidative damage. Short-term, this is most likely beneficial. But under conditions of chronic oxidative stress, such as that found in chronic disease, enzyme inactivation can become pathological. Several toxic and inflammatory factors have also been shown to inhibit enzyme KGDH (alpha ketoglutarate dehydrogenase).  This key enzyme KGDH is involved in mitochondrial energy metabolism (TCA cycle /aka Krebs cycle). KGDH is a rate-limiting step in in the TCA cycle, meaning that when this enzyme slows down, every other downstream step also slows down. Whilst a deficiency of any of the necessary cofactors will reduce the activity of this enzyme, it is also exquisitely sensitive to oxidative stress. KGDH appears to be more sensitive to disturbed homeostatic factors than other enzymes, playing the role of a [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien], capable of switching oxidative phosphorylation “on” or “off” depending on the cellular redox state and requirement for energy. Reactive oxygen species will selectively inactivate the KGDH complex and slow down oxidative energy metabolism. This inhibition is functionally beneficial for cells in the short-term as an attempt to avoid energy overload and oxidation. Not only is KGDH a target of oxidative inactivation, but it is also a [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]. Here, it plays a regulatory role which clearly serves essential functions in maintaining cell homeostasis.
However, under long-term conditions of oxidative stress, [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien].
10) Oxythiamine
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If you don’t see benefits from high dose thiamine, knowing you’ve followed Dr. Overton protocol, it could be due to the insufficient degree of conversion that occurs in the human bowel, under the action of 2 kinds of beneficial bacteria. Take thiamine 15-20’ before eating (not longer than 30’ if you don’t want to crave for food) to avoid the formation of oxythiamine Oxythiamine is an altered form of thiamine, particularly present when the liver functions poorly.
NB1: B1 HCl progressive uptake till 500 mg for passive absorption, with 2 or 3 staples 10-15 days, Thiamine Pyrophosphate afterwards for active absorption, etc.). Details on my forum for the different forms of B1 (LucH speaking).
NB2: Thiamine was significantly more stable in pH 3 than in pH 6 solutions. In pH 6 solutions, stability was dependent on initial thiamine concentration.
DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
11) Comment le café ralentit le déclin cognitif
Le phénylindane  inhibe fortement l’agrégation des béta-amyloïdes, des taus et des alpha-synucléines, à des concentrations proches de celles présentes dans nos tasses de café. Ce composé, qui apparaît dans le café au moment de la torréfaction des grains, expliquerait ainsi en grande partie les effets neuroprotecteurs de cette boisson.
12) Tea EGCG bioavailablity (< 1% in brain; 5-10 % as metabolites for the microbiota)
Bioavailability enhancement of EGCG by structural modification and nano-delivery: A review. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  Journal of Functional Foods. 2019 
Takagaki et al. ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]) reported that EGCG was hydrolyzed into EGC and gallic acid by intestinal microorganisms. Some studies had found that only a small amount of EGCG (about 1% of the total oral dose) could enter the human circulatory system ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]).

The total amount of metabolites in urine was related to the maximum plasma concentration. The recovery rate of some tea catechins was 0.5–6% ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]).

13) Polyphenols journey through blood-brain barrier towards neuronal protection
DOI [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  2017
Discussion
Dietary (poly)phenols present neuroprotective potential but their selective permeability across BBB, poor absorption, rapid metabolism and systemic elimination limit their bioavailability and could limit their protective efficacy[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]^, [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien].
=> Not only through passive BBB diffusion + active transport, but by metabolic transformation too, with potential pleiotropic neuroprotective effects of these phenolic metabolites.
14) Current Evidence on the Effect of Dietary Polyphenols Intake on Brain Health
DOI: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] 2020 By Stefania D'Angelo.
Regular dietary intake of polyphenols would seem to reduce the risk of neurodegenerative diseases. Moreover, beyond their beneficial power on the central nervous system, these phytochemicals seem also to be able to work on numerous cellular targets.
Currently, most data propose that a combination of phytonutrients instead of any single polyphenol is responsible for health benefits.
15) Possible strategies to cross the blood–brain barrier
Generally, only lipid soluble (lipophilic) molecules with a low molecular weight (under 400–600 Da) and of positive charge can cross the BBB.
These small lipophilic molecules can be transported by solute transporters from the blood to the brain interstitium. In addition, the blood-brain barrier removes toxins and drugs via efflux transporters. Water, carbon dioxide, oxygen, and lipophilic molecules can cross the blood-brain barrier.
Ital J Pediatr, 2018. Bellettato C.M. et al. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Laura L. Lipp.
Vocabulary: Blood-brain barrier efflux transport
Efflux transport at the blood-brain barrier (BBB) limits the brain tissue exposure to a variety of potential therapeutic agents, including compounds that are relatively lipophilic and would be predicted to permeate the endothelial lining of the brain microvasculature. 
What are efflux transporters?
Efflux cell membrane transporters are not only responsible for moving the parent drug and metabolites of some medications out of the cell, but may also contribute to drug resistance by diminishing the desired therapeutic or biologic effect. In fact, the efflux transporters are the first defense against toxicants, keeping them out of cells in the first place, and they can be the last defense via their role in expelling the toxicant metabolites.
=> See & “Protecting cells against toxicants”, in “Efflux Transporters: Newly Appreciated Roles in Protection against Pollutants”. Doi: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Vocabulary: Effluxing => flowing out the molecules (outflow, drainage).