Effets de la Vitamine B6 sur les Neurotransmetteurs

Idées clés
·         La vitamine B6, en tant que PLP (pyridoxal 5’-phosphate), sert de cofacteur dans plus de 140 réactions enzymatiques. Outre l’assimilation des macronutriments – notamment les protéines –, la régulation de l’activité neuronale, il y a la maintenance au niveau de l’inflammation (neutralisation de l’homocystéine en excès) et récemment nous avons découvert l’activité antioxydante de 1^er plan, qui dépasse même celle des vitamines C et E.
·         Cette vitamine contribue au bon fonctionnement du système nerveux. Elle participe à la synthèse des neurotransmetteurs, tels que la sérotonine et la dopamine, qui jouent un rôle crucial dans la régulation de l'humeur, du sommeil et du bien-être mental.
·         Dans cet article, c’est principalement la fonction neuro-sensitive qui sera abordée, avec la prise d’un haut dosage, par diffusion passive.
·         Notez qu’il y a lieu de tenir compte d’un effet paradoxe : En présence d’un excès de vit B6, pour éviter les troubles lorsque les métabolites s'accumulent, le PLP est inactivé et transformé en acide pyridoxique (éliminé par les urines). Ça, c’est la théorie, quand tout se passe bien, en général donc.
·         La vitamine B6 agit comme modulateur des hormones stéroïdes, notamment les estrogènes, la progestérone et la dopamine.
·         Lorsque la capacité de « stockage » des tissus est atteinte, un feedback intervient : On ne passe plus la barrière encéphalique, ce qui peut entrainer un manque de sérotonine et les symptômes adjacents (perturbations neuronales au niveau GABA).
·         De même, la présence de métabolites en excès, sur une période allant au-delà de la demi-vie de PLP (15-20 jours), cela entraîne des dysfonctionnements des enzymes PDXK et un déficit en PNPO, ce qui a aussi pour conséquence la perturbation de la neurotransmission du GABA.
·         Étant donné que le GABA est le principal inhibiteur neurotransmetteur cortical (cerveau), étant donné qu’une carence en B6 entraîne une diminution du GABA, et de la sérotonine, il n’y a qu’un pas à franchir pour connaître toute une flopée d’ennuis dans la neurotransmission. Par exemple,  l'humeur / le stress et les performances intellectuelles. C’est comme si vous rouliez dans un véhicule dépourvu de freins.

Article
*) Mécanismes sous-jacents à la régulation de PLP par PL-kinase et son transfert ultérieur à des dizaines d'enzymes dépendantes de PLP
La forme PLP (pyridoxal 5’-phosphate) est la forme bioactive de la vitamine B6. PLP n’a pas besoin d’être activé par le foie, au contraire de PMP. (Attention, ces 2 formes peuvent aussi être désignées par P5P ou P-5-P).
En cas d’excès, il y a plusieurs mécanismes de régulation. Le plus simple est la neutralisation / la transformation des vitamers en acide pyridoxique, via les urines.
Vocabulaire : vitamère (de l’anglais vitamer)
Une vitamine peut se présenter sous diverses formes apparentées appelées vitamères.
*) Formes de B6 rencontrées (vitamères)
3 formes de base des vitaminères B6 :
PN = pyridoxine
PL = pyridoxal
PM = pyridoxamine
Et leur dérivé couplé à une molécule de phosphate
PNP = pyridoxine 5’-phosphate
PLP = pyridoxal 5’-phosphate
PMP = pyridoxamine 5’-phosphate
Et la forme utilisée comme catabolite (excrétée dans les urines)
PA = 4-pyridoxic acid.
Pour qu'une personne absorbe certaines de ces formes de vitamine B6 telle que PLP ou PMP, elle doit d'abord être déphosphorylisée. Cela se fait via l’enzyme phosphatase alcaline.
La vitamine B6, sous la forme PLP, sert de cofacteur dans plus de 140 réactions enzymatiques. Toute altération sensible du niveau de PLP dans la cellule – insuffisance ou excès – conduira à des troubles métaboliques / neurologiques, dus à un dysfonctionnement des enzymes dépendantes de PLP. Ce dysfonctionnement peut aussi intervenir, soit en raison de mutations dans les gènes codant pour la kinase PL et / ou la PNP oxydase, soit à cause de l'inhibition induite par un médicament.
En effet, les niveaux de PLP, au-dessus de la limite physiologique, ont également été impliqués dans plusieurs neuropathies. Ainsi, une régulation étroite de la concentration de PLP est nécessaire dans la cellule.
*) Régulation cinétique de PLP par l’enzyme PLP-kinase et mécanisme du transfert de PLP vers les enzymes APO B6.
Vocabulaire :          
Une apoenzyme est une enzyme sans sa coenzyme, c'est-à-dire la protéine à laquelle la coenzyme se liera pour produire une holoenzyme active. Schématiquement : coenzyme + apoenzyme = holoenzyme. Une holoenzyme qui est une enzyme active au niveau du catabolisme.
Décodage: enzyme + PLP =  enzyme active dans le métabolisme.
Le groupe aldéhyde issu de la molécule PLP est très réactif chimiquement. Il doit rester sous contrôle in vivo par plusieurs mécanismes de régulation (pour maintenir un niveau modéré mais adéquat de concentration de PLP).
Ces mécanismes incluent l'action de la phosphatase PLP et les protéines de liaison à PLP. (35, 39, 62, 81) L'inhibition du feedback de l'activité de la PNP oxydase par PLP joue également un rôle important. (36-38) En outre, l'inhibition de l'activité de la kinase PL humaine (SAFO et. AL. - Résultats non publiés), en présence de PLP, (4) ont également été signalés. Cependant, contrairement à la PNP oxydase, il n'y a pas d'études détaillées sur l'effet régulateur du PLP sur l'activité de la kinase PL.
Exprimé plus simplement, [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] 
il y a un processus de régulation à posteriori (feedback) par les enzymes kinases et oxydases en présence d’un excès de PLP (ou en cas de défaillance du mécanisme de transfert). Cependant, contrairement à la PNP oxydase, il n'y a pas d'études détaillées sur l'effet régulateur du PLP sur l'activité de la kinase PL.

Si je simplifie encore : Un excès de B6 PLP dans les tissus peut entraîner une modération de l’activité neuronale, induit par un effet de suppression. PLP possède un effet modulateur. Mais il ‘y a pas encore d’étude effectuée pour comprendre comment, au niveau de l’enzyme oxydase.

Sources et Références
*) Pyridoxal Kinase (PL Kinase): Role in Vitamin B6 Metabolism
By Jigarkumar V. Desai, M.S. 2010
Degree of Master’s of Science at Virginia Commonwealth University.
Mechanisms underlying PLP regulation by PL kinase and its subsequent transfer to dozens of PLP-dependent enzymes
Metabolism of B6 vitamers (Salvage pathway)
Lien utile:
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À suivre: Fonctions antioxydantes du PLP.

Fonctions antioxydantes du PLP
Pendant de nombreuses années, la seule fonction de la vitamine B6 reconnue était celle d'un cofacteur enzymatique. Cependant, récemment, il est devenu clair que B6 agit également en tant que puissant antioxydant qui éteint efficacement les espèces réactives de l'oxygène (ROS) et est donc d'une grande importance pour le bien-être cellulaire. PLP est capable de contrecarrer les AGE et la formationd’ALE (produits finaux de glycoxydation et de lipoxydation avancés). La Vit B6 existe dans sous d'autres formes chimiques qui diffèrent de la pyridoxine par un groupe variable présent à la position 4 '.

3 Formes de base		6 Vitaminers co-existent
Pyridoxal (PL)	porte un aldéhyde	Pyridoxal et sa forme phosphorylée pyridoxal 5'-phosphate (PLP). => PLP est la forme active.
Pyridoxamine (PM)	porte un groupe amino méthyle	Pyridoxamine  et pyridoxamine 5′-phosphate (PMP) PMP doit être activé dans le foie en PLP
Pyridoxine (PN)	porte un groupe hydroxyl méthyle	Pyridoxine et pyridoxine 5′-phosphate (PNP)
L'enzyme PNPO catalyse PMP ou PNP dans le foie en PLP, la forme active. PNPO = pyridoxine 5'-phosphate oxydase (enzyme). PLP passe dans la circulation sanguine, où il se lie à l'albumine pour cibler les cellules qui nécessitent de la vit B6 active. Le phosphate doit être supprimé avant l'assimilation finale.

Source: Vitamin B₆ and its Role in Cell Metabolism and Physiology.
doi: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] 2022. Marcelina Parra et al.
La Vit B6, sous la forme de PLP, joue un rôle principal agissant comme un cofacteur pour un grand nombre d'enzymes essentielles (140x). Ces enzymes appartiennent à 5 des 6 classes enzymes, définies par l'autorité scientifique.
- Oxydoréductases EC 1
- Transférases EC 2
- Hydrolases EC 3
- Lyases EC 4
- Isomérases EC 5.
NB 1: EC6 est la dernière classe: ligases (non concernées pour B6).
NB 2: La Vit B6 peut jouer un rôle crucial dans la protection des cellules contre le stress oxydatif car il a été démontré que la vitamine B6 présente une activité antioxydante qui dépasse même celle des vitamines C et E. (1-4)
1.    Ehrenshaft, M.; Jenns, A.E.; Chung, K.R.; Daub, M.E. SOR1, a gene required for photosensitizer and singlet oxygen resistance in Cercospora fungi, is highly conserved in divergent organisms. Mol. Cell. 1998, 1, 603–609. [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]
2.   Ehrenshaft, M.; Chung, K.R.; Jenns, A.E.; Daub, M.E. Functional characterization of SOR1, a gene required for resistance to photosensitizing toxins in the fungus Cercospora nicotianae. Curr. Genet. 1999, 34, 478–485. [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]
3.   Bilski, P.; Li, M.Y.; Ehrenshaft, M.; Daub, M.E.; Chignell, C.F. Vitamin B6 (pyridoxine) and its derivatives are efficient singlet oxygen quenchers and potential fungal antioxidants. Photochem. Photobiol. 2000, 71, 129–134. [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]] [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]
4.   Bilski, P.; Daub, M.E.; Chignell, C.F. Direct detection of singlet oxygen via its phosphorescence from cellular and fungal cultures. Meth. Enzymol. 2002, 352, 41–52. [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]
VitB6 is involved in maintenance of normal homocysteine levels, and lower levels of homocysteine are associated with lower rates of coronary heart disease and stroke.
5. Vitamin B6 in Health and Disease
Kamilla Stach et al. 2021 doi: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]

Excès de pyridoxine
La pyridoxamine 5-phosphate (PMP), qui ne peut pas entrer dans les cellules, n'est pas toxique. Idem pour la forme 4-pyridoxic acid (évacuée dans les urines).
Par contre se supplémenter avec des formes qui peuvent être converties en forme active – pyridoxal, pyridoxine, pyridoxamine – peut être toxique, de manière +/ identique en intensité.
NB : Les 3 formes citées ne sont pas actives mais pourraient le devenir après activation par une co-enzyme / par un facteur.
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Source : Nutrixeal.com
=> Conseil souvent donné : Restez sous 25 mg de B6 par jour, si vous êtes neuro-sensitif.

Pourquoi un excès de B6 ou un métabolisme enzymatique inadéquat occasionne-t-il un problème de neuro-sensitivité ?
Les composés qui inhibent la kinase pyridoxale (PDXK) entraînent des convulsions et des réductions de la biosynthèse du GABA.           
Le mécanisme derrière la neuropathie induite par une insuffisance de fonctionnement de l’enzyme PDXK est inconnu. Il pourrait s’agir d’un accès restreint, pour prévenir la toxicité induite par un excès de pyridoxine, pour éviter une excito-toxicité. (1)  
De même, un déficit en PNPO empêche la conversion des formes phosphorylées de la pyridoxine et de la pyridoxamine en phosphate de pyridoxal (PLP). (2)
La signalisation GABA perturbée dans les neurones sensoriels peut entraîner une excito-toxicité, une neuro-dégénérescence et, finalement, le développement d’une neuropathie périphérique. Pour plusieurs raisons, les auteurs de cette étude concluent que l'inhibition de la PDXK a eu pour par conséquence de perturber la neurotransmission de GABA. C’est le mécanisme de toxicité le plus plausible. C’est donc un mécanisme de protection, pour éviter la saturation des senseurs.

Sources et Références
1. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  2021
Excessive pyridoxine (PN) intake induces neuropathy through the preferential injury of sensory neurons.
2.  [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
 3. Role in human body of pyridoxal phosphate (PLP)
 [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
When the body is low in B-vitamins, vitamin C and copper, histamine may not break down sufficiently to overcome symptoms of intolerance. Copper and vitamin C are crucial components of the DAO enzyme and B6 is a key cofactor that enables DAO to degrade histamine.
4. PLP-dependent transferases
Pyridoxal phosphate can also inhibit DNA polymerases and several steroid receptors [4]. Inadequate levels of pyridoxal phosphate in the brain can cause neurological dysfunction, particularly epilepsy [5].
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] µ
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5. Ne prenez pas un haut dosage de B6 PLP (50 - 100 mg) sur une base régulière. Faites des pauses.
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Demi-vie de la vitamine B6
Mais que se passe-t-il si votre prise de B6 est trop élevée, avec une consommation à long terme de doses supérieures à 200/250 mg / jour ? Combien de temps faut-il pour évacuer le surplus ?
En théorie, la vitamine B6 n’a pas vraiment de lieu de stockage et le corps évacue les excès en 24H.

Quel organe principal absorbe la vitamine B6?
Le corps humain absorbe la vitamine B6 dans le jéjunum. Les formes phosphorylées de la vitamine sont déphosphorylées et le pool de vitamine B6 libre est absorbé par la diffusion passive. (1)
[url=https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminB6-HealthProfessional/#:~:text=The human body absorbs vitamin,by passive diffusion [2]][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]

La pyridoxine traverse-t-elle la barrière du cerveau sanguin?
Seuls le pyridoxal (PL), la pyridoxine (PN) ou la pyridoxamine (PM) peuvent traverser la barrière sanguine du cerveau, principalement au niveau du plexus choroïde. Le PLP est d'abord clivé en pyridoxal par des phosphatases alcalines non spécifiques associées à la membrane.

Le paradoxe de la vitamine B6
La supplémentation avec des concentrations élevées de pyridoxine entraîne une diminution de la fonction de vitamine B6.
Lorsque le PLP est en excès, pour éviter les troubles où les métabolites s'accumulent, le PLP est inactivé. PLP est inactivé lorsqu'il est en excès, et transformé en acide pyridoxique (éliminé par les urines).
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  2019. Philippa B. Mills and Peter T. Clayton
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
The vitamin B6 paradox: Supplementation with high concentrations of pyridoxine leads to decreased vitamin B6 function.

Quel est le métabolite de la pyridoxine?
Le métabolite majeur de la pyridoxine est l'acide 4-pyridoxique. La capacité totale du corps adulte est de 16 à 25 mg de pyridoxine. Sa demi-vie semble être de 15 à 20 jours.
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Mais dans une étude sur 5 sujets sains pdt 1-3 semaines, avec un supplément oral de 100 mg de pyridoxine HCl, la teneur du plasma sanguin en pyridoxal-P et en acide pyridoxique a augmenté 6 à 7 fois, et celle du pyridoxal, 12 fois, mais le niveau de pyridoxine n'a pas augmenté.
Plasma Content of B6 Vitamers and Its Relationship to Hepatic Vitamin B6 Metabolism
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
Lawrence LUMENG et al. Indiana University, School of Medicine. 1980

B6 abaisse-t-il le niveau de dopamine?
La pyridoxine a à la fois des propriétés d'amélioration de la dopamine et de blocage de la dopamine: d'une part, la pyridoxine (comme la dopamine) déprime la libération de prolactine de l'hypophyse; D'un autre côté, à des doses orales de 10 à 20 mg, il inverse rapidement l'effet thérapeutique de la dopamine.
Source: [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
In [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien], 2016
Note: B6 can help increase progesterone and decrease estrogen, with adapted proportions.

Liens utiles:
*) Neuropathie et P5P en cas de syndrome douloureux régional complexe (SDRC ou algodystrophie)
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*) Understanding B6 Toxicity with Western Research to learn more, avoid misinformation, and to finally heal (with Facebook group). Il y a un livre PDF proposé, payant. Je n’ai pas testé. L’info disponible, en accès libre, n’est pas suffisante pour se faire une idée (généralités).

*) The Relationship between Vitamin B6, Diabetes and Cancer
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Chiara Merigliano et al. 2018
In the cytoplasm PL, PM, and PN are converted into the 5′-phosphorylated vitamers by pyridoxal kinase (PDXK), while the FMN-dependent pyridoxine 5′-phosphate oxidase (PNPO) converts PNP and PMP into PLP.
We will focus on recent studies that revealed a specific role for PLP in maintaining chromosome integrity and glucose homeostasis, and we will show that these aspects are correlated. In addition, we will discuss recent data identifying PLP as a putative linking factor between diabetes and cancer.
Vitamin B6
The biologically active form of the vitamin B6, the pyridoxal 5′-phosphate (PLP), acts as coenzyme in about 160 distinct enzymatic activities mainly involved in amino acid, carbohydrate and lipid metabolism, and plays key roles in the synthesis and/or catabolism of certain neurotransmitters ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]; [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]). In addition, PLP works as antioxidant molecule by quenching oxygen reactive species (ROS) ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]) and counteracting the formation of Advanced Glycation End products (AGEs), genotoxic compounds associated with senescence and diabetes ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]). Mammals, differently from microorganisms, are not able to synthesize PLP but they recycle it through a salvage pathway from B6 vitamers as pyridoxal (PL), pyridoxamine (PM), and pyridoxine (PN) contained in food ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]). In the cytoplasm PL, PM, and PN are converted into the 5′-phosphorylated vitamers by pyridoxal kinase (PDXK), while the FMN-dependent pyridoxine 5′-phosphate oxidase (PNPO) converts PNP and PMP into PLP.
Deficiency of vitamin B6 has been implicated in several clinically relevant diseases including autism, schizophrenia, Alzheimer, Parkinson, epilepsy, Down’s syndrome, diabetes, and cancer. In this review we focus on the role of PLP in diabetes and cancer suggesting more specialist readings for the other pathologies ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]; [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]).

*) PLP as Modulator of Steroid Hormones
PLP decreases estrogens and modulates DNA synthesis
Vitamin B6 Decreases Proliferation and DNA Synthesis of Human Mammary Carcinoma Cell Lines in Vitro
Brandy Ellen Cowing
The growth of many breast cancers is stimulated by the action of the hormone estrogen. Hormonal therapy used to treat these estrogen-dependent breast cancers acts by interfering with the action of estrogen. Current treatments, such as tamoxifen, are not consistently useful due to development of resistance to these drugs. Tamoxifen treatment can also lead to the development of other gynecological cancers, therefore the discovery of novel treatment options for breast cancer is critical. Vitamin B6 is well documented for its role as a modulator of steroid hormones. Pyridoxal phosphate (PLP), the active form of Vitamin B6, may interfere with the action of the estrogen receptor (ER) by blocking the hormone-binding and/or DNA-binding site of the ER. The objective of this study was to examine the effects of Vitamin B6 supplementation on cell proliferation and estrogen-dependent gene expression in breast cancer cells. To accomplish this, estrogen-dependent (MCF-7 and T-47D) and estrogen-independent (BT-20) breast cancer cells were grown in medium supplemented with 0,100, or 300 µM pyridoxal (PL) in the absence or presence of 0.01µM estradiol. Cell counts and [3 H]-thymidine incorporation into DNA were assessed in all cell lines. The expression of pS2, an estrogen-sensitive gene, was performed using RNA extracted from MCF-7 cells. PL supplementation was found to significantly decrease total cell numbers and DNA synthesis in both the estrogen-dependent (ER+) and –independent (ER-) breast cancer cells, but did not alter the expression of pS2. These results indicate that PL significantly impairs growth of breast cancer cells and may be exerting its effects via a steroid-independent mechanism.
Thesis – Master of Science. 2000
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Signalisation perturbée de la kinase pyridoxal PDXK et de PNPO
Pourquoi un excès de B6 ou un métabolisme enzymatique inadéquat occasionne-t-il un problème de neuro-sensitivité ?
Voici la confirmation qu’un excès de B6 PLP peut perturber la signalisation hormonale. Nous savions déjà qu’un excès de PN (pyridoxine) était délétère. (1-2) De même, un déficit en enzyme PNPO (PNP oxydase) empêche la conversion des formes phosphorylées de la pyridoxine et de la pyridoxamine en phosphate de pyridoxal (PLP), qui est la forme active. (3-4)
Ci-dessous, il va être établi – par déduction – qu’un excès de pyridoxal va entrainer l’inhibition de l’enzyme PLK (pyridoxal kinase). PLK est mise hors fonction via le processus « Salvage Pathway ». Notez qu’il s’agit d’un constat / une déduction. Cela n’a pas été établi de manière rigoureuse. Mais, ça me semble logique / acceptable. Comme prudence est mère de sagesse, j’en tiens compte (au niveau du dosage + pause de récup).
Tentative d’explication par les chercheurs 
En cas de supplémentation avec un haut dosage de Vit B PLP – la vitamine B6 activée – ou en cas de dysfonctionnement en amont (processus de couplage / découplage en vue du transfert vers la cellule), un mécanisme de protection intervient en vue de contrôler les niveaux cellulaires de PLP. (5)
Il y a aussi un niveau optimal à trouver, qui peut varier d’une personne à l’autre, notamment au niveau de l’impact sur la sérotonine. Un apport de 10-20 mg de B6 serait alors adéquat. Mais cela peut évoluer en fonction de la dépense de B6, du "stockage", … (6)
Le Dr Eric Berg DC conseille 2 x 100 mg de B6, et un apport de 50 mg de Zinc pour optimiser l’impact car si nous mangeons peu de viande rouge, cela ne fonctionnera pas bien (déficit en zinc). J’y ajouterais du magnésium en 2 prises, une légère prise de Vit C (en 2 prises de maxi 500 mg), et un complexe de Vit B co-enzymée, 2x/sem.
PS: Perso, c'est 100 mg de B6 PLP au petit déj (avec TMG, facultatif) et du zinc au repas suivant, si pas de fromage (même transporteur). 15 ou 30 mg de zinc, en fonction du menu. pas nécessairement tous les jours, pour le zinc (bisglycinate de Zn) après la période d'attaque.
Sources et références
1. [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]  2021
Excessive pyridoxine (PN) intake induces neuropathy through the preferential injury of sensory neurons.
2. The vitamin B6 paradox: Supplementation with high concentrations of pyridoxine leads to decreased vitamin B6 function.
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The neuropathy observed after taking a relatively high dose of vitamin B6 supplements is due to pyridoxine. The inactive form pyridoxine competitively inhibits the active pyridoxal-5′-phosphate. Consequently, symptoms of vitamin B6 supplementation are similar to those of vitamin B6 deficiency.
3.  [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
4. PLP-dependent transferases
Pyridoxal phosphate can also inhibit DNA polymerases and several steroid receptors [4]. Inadequate levels of pyridoxal phosphate in the brain can cause neurological dysfunction, particularly epilepsy [5].
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] µ
Imported from [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]
5. On the mechanism of Escherichia coli pyridoxal kinase inhibition by pyridoxal and pyridoxal 5′-phosphate
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Martino Luigi di Salvo et al. 2015
Abstract
Pyridoxal 5′-phosphate (PLP), the catalytically active form of vitamin B₆, plays a crucial role in several cellular processes. In most organisms, PLP is recycled from nutrients and degraded B₆-enzymes in a salvage pathway that involves pyridoxal kinase (PLK), pyridoxine phosphate oxidase and phosphatase activities.
Regulation of the salvage pathway is poorly understood. Escherichia coli possesses two distinct pyridoxal kinases, [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien], which is the focus of the present work, and PLK2. From previous studies dating back to thirty years ago, pyridoxal (PL) was shown to inhibit E. coli PLK1 forming a covalent link with the enzyme. This inhibition was proposed to play a regulative role in vitamin B₆ metabolism, although its details had never been clarified. Recently, we have shown that also PLP produced during PLK1 catalytic cycle acts as an inhibitor, forming a [Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] with Lys229, without being released in the solvent. The question arises as to which is the actual inhibition mechanism by PL and PLP. In the present work, we demonstrated that also PL binds to Lys229 as a Schiff base. However, the isolated covalent PLK1–PL complex is not inactive but, in the presence of ATP, is able to catalyze the single turnover production of PLP, which binds tightly to the enzyme and is ultimately responsible for its inactivation. The inactivation mechanism mediated by Lys229 may play a physiological role in controlling cellular levels of PLP. This article is part of a Special Issue entitled: Cofactor-dependent proteins: evolution, chemical diversity and bio-applications.
Decodage:
L’enzyme PLK est mise hors fonction (inhibée) dans le processus appelé « Salvage pathway ».
PL kinase = pyridoxal kinase.
Salvage pathway = voie de sauvetage (épargne => voie alternative).
On distingue 2 voies de production : de novo (produit directement par l’organisme) & salvage pathway. La seconde voie est la seule voie chez l’humain, produite à partir d’éléments intermédiaires. Ou alors on apporte directement la molécule via l’alimentation.
Pyridoxal (PL) est inhibée par la kinase pyridoxal (PLK) lors d’un processus de régulation du métabolisme de B6. Nous n’avons pas encore pu expliquer comment (en 2015). Les chercheurs émettent l’hypothèse que le processus d’inactivation (inhibition de la Vit B6 PLP) est un mécanisme de protection lorsqu’il y a trop de PLP en circulation. La cause reste incertaine; les possibilités incluraient le stress aldéhyde issu de la molécule PLP dégradée / neutralisée.
La pathologie mimique alors les symptômes d’un manque de vitamine B6.
6. The Salvage Pathway
In addition to the direct synthesis of new PNP or PLP, the vitamers are interconvertible via the so called salvage pathway. These conversions are accomplished by the action of either kinases or oxidases [[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien],[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien],[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]]. The salvage pathway has been best analyzed in E. coli, where it has been shown that two different kinases (EC 2.7.1.35) can phosphorylate PN, PL and PM to their respective 5’-phosphates ([Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien]). 
7. Inhibition of Pyridoxal Kinase by Methylxanthines
Theophylline (methyl-xanthine) inhibits pyridoxal kinase when pyridoxal is in limited amount. Theobromine showed only a weak inhibition of pyridoxal kinase.
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8. Haute dose de B6 P5P  contre algodystrophie et SCC
Neuropathie et P5P en cas de syndrome douloureux régional complexe (SDRC ou algodystrophie)
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